问：
答：第一节抗恶性肿瘤药的药理作用机制
一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制
细胞周期（cellcycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。
正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growthfraction,GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。
根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：
1.周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomeraseinhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vincaalkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。
2.周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）是指一般对增殖期细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂（alkylatingagents）、铂类化合物（platinumcompounds）、丝裂霉素C（mitomycinC）和放线菌素D（dactinomycinD）等。
二、抗肿瘤药物作用的生化机制
1.干扰核酸生物合成药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。大多数抗代谢药的化学结构与正常细胞内的某些成分相似。①叶酸拮抗药，可抑制二氢叶酸还原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；②嘧啶拮抗药，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等；③嘌呤拮抗药，可抑制嘌呤核苷酸互变，如巯嘌呤(mercaptopurine)等；④核糖核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲(hydroxyurea)等。
2.干扰蛋白质合成与功能药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。①微管蛋白抑制药，如长春碱类（vincaalkaloids）和紫杉碱类（taxanes）等；②干扰核糖体功能的药物，如三尖杉酯碱类（harringtonines）；③影响氨基酸供应的药物，如左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）等。
3.嵌入DNA干扰转录过程药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，从而阻止RNA的形成，属于DNA嵌入药。如dactinomycinD和阿霉素（doxorubicin）等蒽环类抗生素。
4.影响DNA结构与功能直接破坏DNA的结构或抑制拓扑异构酶活性，从而影响DNA的复制和修复功能。①烷化剂，如氮芥（mechlorethamine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和塞替派（thiotepa）等；②破坏DNA的铂类化合物，如顺铂（cisplatin）；③破坏DNA的抗生素，如bleomycin和mitomycinC；④拓扑异构酶抑制药如喜树碱类（camptothecine）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。
5.影响激素平衡药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。①雌激素类药和雌激素拮抗药；②雄激素类药和雄激素拮抗药；③孕激素类药；④糖皮质激素类药；⑤促性腺激素释放激素抑制药，如亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）等；⑥芳香酶抑制药，如氨鲁米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrazole）等
第二节常用的抗恶性肿瘤药
一、抗代谢药
（一）叶酸拮抗药
甲氨蝶呤Methotrexate
【药理作用与机制】Methotrexate（MTX）的化学结构与叶酸相似，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolatereductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate,FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate,FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。N5，N10-甲烯四氢叶酸是体内的重要辅酶形式，起着传递一碳单位的作用。而四氢叶酸是嘧啶、嘌呤生物合成的必需物质，所以当细胞内的N5，N10-甲烯四氢叶酸耗竭，最终减少了DNA、RNA和蛋白质的生物合成，致使细胞死亡。另外，MTX在细胞内可形成多聚谷氨酸盐形式，增加了它的体积及所带的负电荷数目，使MTX长期滞留于特定细胞内。因此，有该反应能力的细胞（如淋巴母细胞）可能对MTX的杀细胞作用更敏感。
【体内过程】小剂量口服吸收较好。当剂量超过30mg，其口服吸收率下降且有明显的个体差异，可以采用肌内注射或静脉注射给药。给药后药物可分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等。由于MTX不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞。MTX主要以原形经肾排泄，既可通过肾小球滤过也可通过肾小管的主动分泌。较大剂量给予MTX时，7%～30%的药物在肝醛氧化酶作用下生成7-羟基甲氨蝶呤，随尿排出。
【临床应用】主要与其他化疗药物联合用于治疗急性淋巴细胞白血并淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血玻小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑并类风湿性关节炎等。此外，尚可用于同种骨髓移植和器官移植。
【不良反应】
1.常见副作用骨髓抑制（白细胞和血小板减少）、胃肠道毒性（口腔炎、胃炎、腹泻等）、脱发、皮疹和红斑等。多数不良反应可以通过醛氢叶酸（leucovorin,甲酰四氢叶酸）预防或逆转，因为leucovorin在细胞内转化为N5，N10-甲烯四氢叶酸，而且更易被正常细胞摄龋
2.肾毒性大剂量应用MTX时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度以避免严重的肾损害。
3.肝毒性大多数病人表现为可逆的血清转氨酶升高。少数病人由于小剂量长期应用，可能引起肝纤维化和肝硬化。注意监测肝功能。
4.肺毒性应用MTX的儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及紫绀。X光片见浸润性阴影。停药可逆转。
5.CNS毒性由鞘内注射导致。表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等，极少数病人出现癫痫、脑病和截瘫。
6.禁忌症MTX有堕胎作用，孕妇禁用。
（二）嘧啶拮抗药
氟尿嘧啶Fluorouracil
【药理作用与机制】Fluorouracil（5-FU）本身无抗肿瘤活性，需在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）才能发挥作用。FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP），因而DNA合成减少。5-FU可与大量leucovorin同时应用，以期形成最大量的三重复合物，并阻止FdUMP从复合物上解离。此外，FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中，影响RNA及蛋白质的合成及功能，最终使细胞死亡。
【体内过程】口服吸收差，多采用静脉注射给药。该药能较好穿透入各种组织，包括CNS。5-FU经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出。可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药以获得较高的局部药物浓度，减少全身毒性反应。
【临床应用】主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。
【不良反应】常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制（冲击性给药时）。长期全身给药可见“手足综合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。
阿糖胞苷Cytarabine
【药理作用与机制】Cytarabine（Ara-C）在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNApolymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。它还抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。
【体内过程】由于ara-C易在肠道粘膜胞苷脱氨酶（cytidinedeaminase）的作用下生成无细胞毒性的阿糖尿苷（ara-U），故不作口服。静脉给药后，ara-U快速分布于体内各组织。但是它不能在CNS中达到有效浓度，治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射。Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾脏排泄。
【临床应用】Ara-C主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。
【不良反应】主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制。偶见肝功能障碍。大剂量应用或鞘内注射可引起癫痫或精神状态改变。
吉西他滨Gemcitabine
Gemcitabine的化学结构与ara-C相似，在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其作用机制也与ara-C类似，不同的是终止DNA链延长的作用不如ara-C而t1/2较长。用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主要为骨髓抑制，此外，可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损,也可见短暂的肝脏转氨酶升高、低血压、支气管哮喘和皮疹。
（三）嘌呤拮抗药
巯嘌呤Mercaptopurine
【药理作用与机制】Mercaptopurine（6-MP）须在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT）的作用下生成巯嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黄嘌呤核苷酸才能发挥其效应。硫代次黄嘌呤核苷酸可竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸（IMP）转变为腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP），并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的从头合成。硫代次黄嘌呤核苷酸脱氢生成硫代鸟嘌呤核苷酸，后者可逐步磷酸化成三磷酸盐，进而掺入RNA分子；生成脱氧核苷酸类似物可掺入DNA分子。
【体内过程】口服吸收不稳定且个体差异大，在肝脏有首过效应,但仍采取口服给药。给药后，除脑脊液外，广泛分布于全身各组织。6-MP在肝代谢为甲基巯嘌呤或通过黄嘌呤氧化酶催化为巯基尿酸。由于别嘌醇（allopurinol）为黄嘌呤氧化酶抑制剂，当与6-MP合用时，注意调整6-MP的用量，避免药物蓄积使毒性反应加重。原形药物及其代谢产物经肾排泄。
【临床应用】主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。
【不良反应】常见不良反应有胃肠道毒性和骨髓抑制。也可见肝毒性。
硫鸟嘌呤Tioguanine
Tioguanine（6-TG）经HGPRT转化为具活性的硫鸟嘌呤核苷酸，可抑制嘌呤的生物合成，也可掺入RNA和DNA分子。6-TG经肝代谢。由于黄嘌呤氧化酶不是关键酶，所以与allopurinol合用时不必减量。主要与DNR及ara-C联合治疗急性非淋巴细胞白血玻6-TG的胃肠道毒性比6-MP低，其他不良反应与6-MP相似。
氟达拉滨Fludarabine
Fludarabine（FDB）是一个腺苷类似物。其作用机制是掺入DNA和RNA分子中，减少它们的合成，干扰其功能。用于取代苯丁酸氮芥（chlorambucil）治疗慢性淋巴细胞性白血病，也可有效对抗毛细胞白血玻由于FDB可被肠道菌群分解为毒性代谢产物，不能口服，应静脉给药。部分药物由尿排出。不良反应除了恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制外，尚有发热，浮肿和严重的神经毒性。
（四）核糖核苷酸还原酶抑制药
羟基脲Hydroxyurea
Hydroxyurea（HU）抑制核糖核苷酸还原酶（ribonucleotidereductase），使二磷酸核苷（NDP）不能转化为二磷酸脱氧核苷（dNDP），从而抑制DNA合成。口服吸收完全，主要以原形经肾排泄。用于治疗慢性粒细胞白血并真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等骨髓增殖性疾病，也可用于黑色素瘤等。主要不良反应为骨髓抑制，其他不良反应较少发生。
二、干扰蛋白质合成与功能的药物
（一）微管蛋白抑制药
微管是存在于所有真核细胞细胞质中由微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，是细胞质骨架体系的成分之一，对于维持细胞正常形态和有丝分裂期染色体的形成具有非常重要的作用。微管蛋白抑制药（tubulininhibitors）通过干扰影响微管聚合与解聚间的平衡，阻碍细胞的有丝分裂，从而起到影响细胞增殖的作用。
1.长春碱类药物
长春碱类药物（vincaalkaloids）是从长春花植物叶子中提取的生物碱，均为不对称二聚化合物。化学结构上的微小差异，导致它们抗瘤谱和毒性反应的不同。
长春碱和长春新碱VinblastineandVincristine
【药理作用与机制】Vinblastine（VLB）和Vincristine（VCR）可与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。
【体内过程】静脉注射给药后，快速分布于各组织。经肝脏P-450酶系统代谢，从粪便排出。肝药酶抑制药如erythromycin、ketoconazole、cimetidine等与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。
【临床应用】一般与其他化疗药物联合应用。VLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血并肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。
【不良反应】VLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要不良反应是神经毒性。最初的症状为指端和脚趾的感觉异常，腱反射消失；长期应用可出现足下垂、共济失调；大剂量使用还可出现自主神经（ANS）障碍，如顽固性便秘和麻痹性肠梗阻。两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性，如静脉炎、蜂窝织炎等。
长春瑞滨去甲长春碱Vinorelbine
Vinorelbine（VRL）是一个新型的半合成长春碱类药物，作用机制同VLB和VCR。虽然可以采用口服制剂，但其口服生物利用度个体差异较大。给药后亦经肝药酶代谢，肝药酶抑制药可增加其毒性。主要经胆道系统排泄。另外，由于它非选择性抑制抗HIV药zidovudine的体内代谢，当用于治疗艾滋病相关的卡波氏肉瘤时，会增加zidovudine的毒性。与其他药物联合治疗非小细胞肺癌，显示出较高活性。不良反应有白细胞减少、轻微的感觉神经障碍、胃肠道反应和局部毒性等。
2.紫杉碱类药物
第一个发现的紫杉碱类药物（taxanes）是紫杉醇，最初从紫杉属植物的树皮中提龋目前应用的该类药物多为紫杉属植物针叶中的前体成分经化学修饰半合成而来。
紫杉醇Paclitaxel
【药理作用与机制】Paclitaxel（taxol）与β-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于G2-M期。
【体内过程】静脉注射给药后，大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝P-450酶系统代谢，由胆道排泄。少数药物以原形由尿液排出。
【临床应用】广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等上皮性肿瘤。
【不良反应】
1.急性超敏反应Paclitaxel不溶于水，其注射剂的助溶剂可诱导组胺释放而引起急性超敏反应。典型表现有低血压、支气管痉挛伴呼吸困难和风疹。可以用dexamethasone和一种H1受体拮抗药如diphenhydramine及一种H2受体拮抗药如cimetidine或famotidine预防性治疗。
2.中性粒细胞减少为主要毒性反应，可用粒细胞集落刺激因子预防。
3.心脏毒性可出现短暂的无症状的心动过缓，勿需停药。也可出现严重的传导阻滞、心脏缺血和梗死。
4.其他外周神经感觉障碍，最初表现为肢体远端的麻木和麻痹。也出现脱发，但恶心和腹泻较少见。
紫杉特尔Taxotere
Taxotere又称多西紫杉醇（docetaxel），其作用机制和体内过程与paclitaxel相似。作为一线药物治疗转移性乳腺癌有较好疗效，也可用于治疗卵巢癌、头颈部癌和非小细胞肺癌。易溶于水，较少发生急性超敏反应。可引起外周神经感觉障碍，恶心、呕吐等胃肠道症状。
雌莫司汀Estramustine
Estramustine是人工将一个estradiol分子和一个mechlorethamine分子结合在一起的化合物。Estramustine的作用机制与estradiol和mechlorethamine均不同，它是与微管相关蛋白（microtubule-associatedproteins,MAP）结合，并使MAP从微管蛋白上解离，从而抑制微管的装配和解聚，使细胞停滞于分裂中期。口服给药，吸收率约为75%。代谢产物estradiol和mechlorethamine可见于胆汁、粪便和尿液。用于治疗转移性前列腺癌，特别是激素抗拒性前列腺癌。不良反应为恶心，有时出现顽固性呕吐。其他较少见的不良反应有男子乳腺发育、乳头软化和/或分子结构中甾体部分的盐皮质激素效应使充血性心力衰竭加剧。
（二）干扰核糖体功能的药物
三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱HarringtonineandHomoharringtonine
Harringtonine（HRT）和Homoharringtonine（HHRT）是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的三尖杉酯碱类药（harringtonines）。可抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌肉注射。
（三）影响氨基酸供应的药物
左旋门冬酰胺酶L-asparaginase
某些肿瘤细胞，主要包括淋巴细胞白血病细胞等，自身不能合成生长必需的门冬酰胺，必须依赖于摄取人体血液中的门冬酰胺。L-asparaginase（L-ASP）催化门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而抑制它们的生长。正常细胞能自身合成门冬酰胺，故影响较校静脉或肌内注射给药，用于淋巴系统的恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤。主要不良反应是超敏反应，多见于第二次给药后。表现为荨麻疹、低血压、喉痉挛、心跳停止等。由于L-ASP可短暂抑制正常组织的蛋白质合成，如白蛋白和凝血因子的合成，可出现低蛋白血症和出血等。
三、嵌入DNA干扰转录过程的药物
放线菌素DDactinomycinD
DactinomycinD又称更生霉素，分子中含有一个苯氧环结构，通过它连接两个等位的环状肽链。此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycinD嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成。属于周期非特异性药物。一次静脉注射给药后，很快从血浆消除，多数药物以原形经胆汁和尿液排出。抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。注射时药物外渗可引起蜂窝组织炎和疼痛。
蒽环类药Anthracyclines
常用蒽环类药有蒽环类抗生素（anthracyclineantibiotics）如柔红比星（daunorubicin,柔红霉素,daunomycin,DNR）、多柔比星（doxorubicin,DOX,阿霉素,adriamycin,ADM）、表柔比星（epirubicin,EPI）和伊达柔比星（idarubicin,去甲氧柔红霉素,demethoxydaunorubicin,IDA）以及人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）。
【药理作用与机制】
1.嵌入DNA分子非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶Ⅱ重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成。
2.与细胞膜结合该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。
3.脂质过氧化作用产生氧自由基细胞色素P-450还原酶（cytochromeP-450reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢。
【体内过程】Daunorubicin和doxorubicin口服将在胃肠道灭活，需静脉给药。可以与血浆蛋白结合并广泛分布于各组织，但不能进入CNS。经肝脏代谢，主要由胆道排泄，也可经肾排泄。Epirubicin独特之处是它较易在肝脏进行葡萄糖醛酸化作用，从而失活。Idarubicin的脂溶性较高。
【临床应用】Daunorubicin主要用于急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病等。Doxorubicin具广谱抗肿瘤活性。用于血液系统恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。Epirubicin的应用与doxorubicin相似。Idarubicin用于成人非淋巴细胞白血病，如急性粒细胞白血病的一线治疗，以及急性淋巴细胞白血病的二线治疗。Mitoxatrone用于急性白血并恶性淋巴瘤、乳腺癌等。
【不良反应】心脏毒性是不可逆的最严重的不良反应。可发生急性毒性反应，表现为心律失常、传导异常、“心包炎-心肌炎综合征”和急性心力衰竭，也可发生慢性毒性反应。需监测心功能，一旦心功能下降，必须停药。其他不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等。Daunorubicin的心脏毒性和骨髓抑制最为严重，epirubicin的不良反应均比doxorubicin轻，idarubicin骨髓抑制严重，有时可见心脏毒性。Mitoxatrone较少发生心脏毒性，可见骨髓抑制和胃肠道反应。
四、影响DNA结构与功能的药物
（一）烷化剂
烷化剂（alkylatingagents）是指在体内能形成正碳离子的亲电子基团，以攻击生物大分子的负电子位点的物质。可分为双功能基团烷化剂和单功能基团烷化剂。双功能基团烷化剂分子上有两个烷化基团，可与细胞内各种功能基团，如蛋白质分子上的巯基、氨基、羟基和羧基发生烷化反应。细胞毒性作用主要是由于DNA受到烷化作用，DNA分子上最容易发生烷化的部位是鸟嘌呤碱基的N-7。DNA分子双链或单链上鸟嘌呤N-7的烷化可引起DNA链内、链间或分子间的交叉联结，阻碍DNA的复制，并使细胞的有丝分裂受到破坏。也可引起碱基脱失或DNA链的断裂，或复制时碱基配对错误。单功能基团烷化剂分子上仅有一个烷化基团，不能使DNA链交叉联结，所以双功能基团烷化剂比单功能基团烷化剂抗癌作用更强。烷化剂为周期非特异性药物，对快速增殖的细胞杀灭作用更强。烷化剂有致突变和致癌作用，长期应用可引起第二种恶性肿瘤如急性白血病的发生，另一种长期毒性反应为不育。
1．氮芥类
氮芥Mechlorethamine
Mechlorethamine（nitrogenmustard）的化学性质非常不稳定，必须在静脉注射前配置成水溶液。给药后迅速离开血液，主要分布于肺、小肠、脾、肾、肌肉中，脑中最少。分布无选择性，首先接触的组织摄取药物最多。在体内经胆碱的摄取过程进入细胞，形成活性中间产物而发挥烷化作用。常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。由于该药是一个发疱药，静脉注射时外渗会引起严重的组织损伤，应立即在同一部位注射硫代硫酸钠（sodiumthiosulfate）。主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治疗霍奇金病，对一些实体瘤也有效。
环磷酰胺和异环磷酰胺CyclophosphamideandIfosfamide
Cyclophosphamide（CTX）和ifosfamide（IFO）与其他氮芥类药物（nitrogenmustards）的不同之处在于他们在肝细胞色素P-450酶系统的作用下分别转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥才能发挥细胞毒性作用。
两药都具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小细胞肺癌等。对CTX耐药的病人，IFO仍有效。另外，CTX可作为免疫抑制药用于自身免疫性疾病如肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和器官移植的排斥反应等。口服给药较好，经肝代谢后，小部分药物和代谢产物主要由尿排出。不良反应除恶心、呕吐、腹泻和脱发外，最主要的毒性反应为骨髓抑制（表现为白细胞减少）和出血性膀胱炎。IFO的骨髓抑制程度较轻，但可引起较严重的出血性膀胱炎甚至膀胱纤维化，这是由于代谢产物丙烯醛和一氯醋酸蓄积于膀胱而产生。分次给药和采用利尿药可减轻膀胱毒性，同时应用美司纳（mesna）即巯乙磺酸钠（sodium2-mercaptoethanesulfonate），使代谢产物失活。大剂量CTX可引起肺毒性如肺纤维化和心脏毒性如急性出血性心肌炎等。大剂量使用IFO也可出现CNS毒性，表现为精神状态的改变、小脑功能障碍甚至癫痫。
还有很多方法参考
http://www.sxmu.edu.cn/jpkc/yaoli/jiaoan/j7/45.htm